Las personas que padecen hipercolesterolemia familiar precisan o precisarán en un futuro tomar fármacos de forma crónica. El planteamiento por parte del facultativo médico prescriptor para iniciar el tratamiento farmacológico en los pacientes con hipercolesterolemia familiar debe tener presente la edad, el sexo, la presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes, hipertensión arterial, etc.) el historial genético familiar de enfermedad coronaria prematura. En las mujeres jóvenes que planean un embarazo el tratamiento debe de ser postpuesto y no debe usarse durante el embarazo y la lactancia.
En la farmacología actual por via oral existen cuatro clases de fármacos para el tratamiento de los pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar:
estatinas
ezetimiba
resinas secuestradoras de ácidos biliares
fibratos
Estos fármacos difieren en su eficacia, tolerancia y efectos adversos. Para conseguir el objetivo en c-LDL, la mayoría de los pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar necesitaráreducciones en el c-LDL de al menos un 40-50%. Existe una respuesta variable a la acción hipolipemiante a los distintos fármacos. Con excepción de los fibratos y la ezetimiba (que habitualmente se usan a dosis fijas), la titulación de la dosis es apropiada para los pacientes tratados con estatinas y resinas.
Las estatinas inhiben la enzima limitante de la biosíntesis del colesterol, la HMG-CoA reductasa, lo que conduce a una disminución de la producción hepática de colesterol. Ezetimiba es un inhibidor de NPC1L1 que facilita la absorción de colesterol intestinal y, por lo tanto, disminuye selectivamente la absorción de colesterol dietético y el suministro de colesterol hepático. La inhibición de la síntesis de colesterol o la absorción intestinal conducen a una regulación positiva del receptor de LDL y, posteriormente, aumentan la absorción de LDL y reducen las concentraciones séricas de colesterol LDL.
Estatinas
El microbiólogo japonés Akira Endo a principios de los años 70´s descubrió productos naturales con un potente efecto inhibitorio sobre HMGR en un caldo de fermentación de Penicillium citrinum, durante su búsqueda de agentes microbianos. El primer producto fue nombrado compactina (ML236B o mevastatina). En pruebas con animales se mostró buen efecto inhibitorio así como en pruebas clínicas, sin embargo, en un estudio de toxicidad a largo plazo en perros se obtuvo que a altas dosis causaba efectos tóxicos por lo tanto sería demasiado tóxico para los seres humanos. En 1978, Alfred Alberts y sus colegas de Merck Research Laboratories descubrieron un nuevo producto natural en un caldo de fermentación de Aspergillus terreus, su producto mostró buena inhibición de HMGR la inhibición y nombraron al producto mevinolin, el cual más tarde se conoció como lovastatina y, junto a la mevastatina (o compactina) constituyeron los primeros fármacos de esta familia.
Son los principales fármacos de elección en los pacientes afectados de hiercolesterolemia familiar. Actúan inhibiendo la enzima Hidroxi metil glutaril CoA reductasa, que controla la producción de colesterol en el hígado. Se han utilizado ampliamente desde 1988 y son los fármacos más eficaces en reducir el colesterol total y el c-LDL. El farmacóforo de estatina se une al mismo sitio activo como el sustrato de la HMG-CoA e inhibe la enzima HMGR. También se ha demostrado que la HMGR es estereoselectiva y como resultado todas las estatinas necesitan tener la estereoquímica requerida 3R,5R.
Los estudios realizados con miles de pacientes, han demostrado que disminuyen el riesgo de desarrollar un infarto de miocardio y reducen la mortalidad total. Dependiendo de la estatina y de la dosis empleada, se logran reducciones en el c-LDL entre un 25 a 58%. Habitualmente, cuando se duplica la dosis, no se duplica el efecto en la disminución del c-LDL sino que se consigue una reducción adicional de solo un 6% a un 8%. Las estatinas son de fácil administración y en general son bien toleradas, con pocos efectos adversos (ver apartado de seguridad). Durante su uso, se debe realizar periódicamente una analítica con el fin de valorar la función hepática, especialmente las transaminasas que pueden aumentar en un 1%-2% de los pacientes que reciben estos fármacos. También pueden producir mialgias (dolores musculares). Si durante la administración de estatinas se producen dolores musculares generalizados o debilidad muscular, se debe consultar e informar al médico. Están contraindicadas en pacientes con enfermedad hepática activa y en mujeres embarazadas y durante el periodo de lactancia.
En la actualidad los principios activos comercializados son:
Simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina rosuvastatina y pitavastatina.
Es recomendable realizar una determinación de CPK en sangre al inicio del tratamiento y posteriormente cuando hay presencia de síntomas musculares.
Si el paciente es portador homocigoto delpolimorfismo *5 en el gen:
SLCO1B1 =SLCO1B1*5(que codifica la proteína OATP1B1, que transporta las estatinas al interior de la célula hepática), no se le deben prescribir estatinas debido a que posee un riesgo muy alto de sufrir miopatías graves como efecto secundario. Si es heterocigoto se recomienda la mitad de la dosis y controlar los posibles síntomas de miopatía. Recientemente se ha observado que la FLUVASTATINA tiene otros mecanismos alternativos de entrada en la célula hepática, por lo que puede prescribirse Fluvastatina a dosis medias-bajas controlando los síntomas del paciente.
Con el objetivo de seleccionar la estatina más adecuada para cada paciente, y viendo el esquema del tratamiento con estatinas (Fig.1) se recomienda estudiar también los polimorfismos:
CYP2C9 *2 , *3
CYP3A4 *1B
UGT1A1 (TA6/TA7)
Interacciones a nivel de metabolismo hepático
Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina y simvastatina experimentan una extracción hepática que oscila entre el 70-80%. La incidencia de miopatía en pacientes tratados con estatinas se estima en un 0,1-0,2%. Hoy en día, existen evidencias que sugieren que esta miopatía se correlaciona con el grado de inhibición del enzima HMGCoA reductasa, el cual es dosis dependiente. La incidencia de alteraciones musculares se incrementa 10 veces en los pacientes que además de la estatina, reciben tratamiento con inhibidores del CYP3A4 como antifúngicos (ketoconazol e itraconazol), macrólidos (eritromicina y claritromicina) o antagonistas del calcio (verapamilo y diltiazem), entre otros. La mayor parte de las asociaciones de simvastatina y lovastatina con los fármacos anteriormente citados están contraindicadas; en este sentido, atorvastatina presenta un perfil de interacciones menos marcado y, a pesar de que el incremento del área bajo curva niveles plasmáticos-tiempo (AUC) sea menor, su uso concomitante con inhibidores del CYP3A4 implica una interacción con riesgo de toxicidad a nivel muscular. Los inhibidores del CYP2C9 pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de fluvastatina. Una interacción de relevancia clínica puede originarse cuando fluvastatina se administra de forma concomitante con fluconazol. Los potentes inductores del CYP pueden dar lugar a una disminución importante en los niveles plasmáticos de las estatinas que son metabolizadas por esta vía. Se han descrio reducciones muy marcadas en el AUC de simvastatina y lovastatina al administrarlas concomitantemente con rifampicina y carbamazepina. La reducción del AUC en el tratamiento con atorvastatina es menos drástica y, en el caso de fluvastatina y pravastatina, esta interacción resulta mucho menos significativa.
Recientemente se ha descrito una interacción de relevancia clínica de simvastatina con un fármaco que afectan a la expresión génica de los isoenzimas del CYP450. Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 (incrementada en la enfermedad inflamatoria autoinmune) produjo una reducción de la expresión de isoenzimas del CYP450. La administración de un fármaco con actividad antagonista de IL-6 como el tocilizumab puede provocar un incremento en el metabolismo de las estatinas.
Interacciones a nivel de glucoproteína P
La P-gp es un transportador ATP dependiente localizado en la membrana plasmática de las células epiteliales del tracto gastrointestinal, hígado, riñón, cerebro y placenta. Actúa como una bomba excretando xenobióticos hacia el espacio extracelular, y es la responsable de los mecanismos de resistencia a ciertos fármacos como daunorubicina, vinblastina o ritonavir. El papel de las estatinas como sustratos de la P-gp está ampliamente documentado. Algunos estudios hacen referencia a una posible actividad inhibidora de la P-gp, si bien esta afirmación no cuenta con suficiente aval científico. La variación de los niveles plasmáticos que experimentan ciertos fármacos sustratos de la P-gp podría tener su origen en un mecanismo de inhibición competitiva entre diferentes sustratos del transportador. Este hecho explicaría la interacción entre digoxina y atorvastatina, que solamente se produce a dosis elevadas de la estatina (80 mg/día) con un incremento del 20% en el AUC de digoxina, sustrato de gran afinidad por la P-gp. Esta interacción podría no alcanzar relevancia clínica y, de hacerlo, se debería al estrecho margen terapéutico de la digoxina. Potencialmente pondría en situación de riesgo de toxicidad a aquellos pacientes diagnosticados de fibrilación auricular a tratamiento con el digitálico, en los que se recomienda mantener los niveles plasmáticos de digoxina cerca del límite superior del margen terapéutico. Entre todas las estatinas, atorvastatina, lovastatina, simvastatina y pravastatina (y posiblemente pitavastatina) son las que presentan afinidad por la P-gp, y sus interacciones con sustratos de esta enzima como diltiazem, verapamilo, itraconazol o ciclosporina probablemente tengan un origen multifactorial con CYP3A4 y el transportador OATP1B1 como principales implicados.
Interacciones a nivel de OATP1B
El OATP1B1 es un transportador de aniones orgánicos que se encuentra en la membrana celular del hepatocito y favorece la entrada en el mismo de la mayoría de las estatinas, pero su importancia puede ser mayor con las hidrófilas (rosuvastatina y pravastatina). Se han descrito interacciones de diferentes estatinas con inhibidores del OATP1B1 como ciclosporina, eltrombopag y gemfibrozilo. Debido a la potencia de la rosuvastatina y a la magnitud de la interacción (valores 7 veces superiores de AUC), su uso concomitante con ciclosporina está contraindicado.
Cada vez más, las estatinas se están utilizando en personas mayores con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de miopatía, debido a ello se debe intentar evitar el uso de dosis altas de estatinas y se debe comenzar con dosis bajas y hacer un seguimiento más estrecho del paciente.
Ezetimiba
El descubrimiento de SCH 48461 y ezetimiba llevó a una búsqueda decidida de la diana molecular. La notable actividad en pruebas con animales sugirió una interacción con un mecanismo fundamental para el tráfico de colesterol. El requisito de una preferencia estereoquímica precisa también sugirió una interacción molecular específica en un sitio proteico en la vía de absorción del colesterol. Usando una genéticaCon este enfoque, los científicos del Instituto de Investigación Schering-Plough identificaron la proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) como un mediador crítico de la absorción de colesterol y un componente esencial de la vía sensible a ezetimiba. Ezetimiba no tuvo ningún efecto en ratones knockout para NPC1. Esta proteína se expresa abundantemente en el intestino delgado, particularmente en el yeyuno en la membrana del borde en cepillo.
Ellos, junto con científicos de Merck, Rahway, Nueva Jersey, determinaron que NPC1L1 es el objetivo molecular directo de ezetimiba. Demostraron que el glucurónido de ezetimiba se une específicamente a un solo sitio en las membranas del borde en cepillo intestinal.
Actúa inhibiendo la absorción del colesterol en el intestino delgado. Ezetimiba reduce selectivamente las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL. Ezetimiba inhibe la función de la proteína Niemann-Pick 1-Like 1 (NPC1L1), lo que da como resultado una reducción de la absorción intestinal de colesterol, una atenuación del transporte de colesterol en los restos de quilomicrones y una reducción del contenido de colesterol hepático. La regulación positiva mediada por SREBP-2 de los receptores de LDL hepáticos estimula la captación hepática de lipoproteínas que contienen apoB-100 en plasma y representa una disminución de hasta el 20% en el colesterol LDL en plasma. Ezetimiba también disminuye significativamente el número de partículas de LDL, pero tiene un efecto inconsistente sobre el tamaño de las partículas de LDL. Ezetimiba disminuye los TAG intrahepáticos, independientemente del peso corporal, la grasa visceral y la sensibilidad a la insulina , aunque el mecanismo aún no está claro.
La inhibición de la absorción de colesterol y la síntesis de colesterol hepático con ezetimiba en combinación con una estatina tiene efectos complementarios sobre el catabolismo fraccionado de las lipoproteínas que contienen apoB. En consecuencia, una combinación de ezetimiba y una estatina en dosis bajas puede disminuir más eficazmente el colesterol LDL que dosis más altas de estatina sola. Cuando se usa en monoterapia puede reducir el c-LDL en un 20%. Sin embargo, cuando se usa en combinación con las estatinas, los efectos en la reducción del colesterol son aditivos y superiores al 20%. Por ejemplo, el efecto reductor de c-LDL de Ezetimiba 10mg + Simvastatina 10mg, es equivalente al de Simvastatina a dosis de 80 mg. Y este efecto es similar para otras estatinas. No se debe utilizar en niños menores de 10 años. Recientemente se ha demostrado que su utilización en combinación con estatinas reduce la aparición de episodios cardiovasculares.
Resinas secuestradoras de ácidos biliares
Han sido utilizadas desde hace más de treinta años y son especialmente útiles en el tratamiento de los niños y en mujeres jóvenes en edad fértil que desean tener un embarazo.
En España se dispone de Colestipol, Resincolestiramina y Colestagel.
Reducen la absorción de los ácidos biliares en el intestino, lo que se traduce en una disminuciónen el c-LDL de aproximadamente un 15% a un 20% dependiendo de la dosis empleada. Sin embargo, las resinas suelen ser mal toleradas por los efectos secundarios a nivel gastrointestinal, especialmente flatulencia y estreñimiento. Para facilitar su tolerancia, se comienza con dosis bajas y se aumenta gradualmente.
Las resinas se presentan en forma de polvo y cápsulas. Se toman con una comida, mezclándolas con agua, zumos o yogur. Pueden disminuir la absorción de otros fármacos por lo que si se toman coincidiendo con otra medicación, esta debe tomarse una hora antes o cuatro horas después de las resinas.
POSOLOGIA:
Adultos:
Para el tratamiento de la hipercolesterolemia y prurito asociado con obstrucción biliar parcial o cirrosis biliar primaria, la dosis recomendada es de 4 g de colestiramina (un sobre) administrado entre 3 y 4 veces al día (equivalente a 12 – 16 g de colestiramina al día). Para el tratamiento de la diarrea por malabsorción de ácidos biliares, la dosis recomendada es de 4 g de colestiramina (un sobre) administrado entre 3 y 6 veces al día (equivalente a 12 – 24 g de colestiramina al día). Esta dosificación se adaptará de acuerdo con las necesidades y respuesta del paciente. Si no se observa ninguna respuesta en 3 días se debe valorar iniciar un tratamiento alternativo. Al comienzo del tratamiento se pueden presentar efectos adversos o molestias gastrointestinales por lo que se debe comenzar el tratamiento con una dosis mínima y aumentar la dosis gradualmente cuando sea necesario.
Población pediátrica.
Para el tratamiento de la hipercolesterolemia y prurito asociado con obstrucción biliar parcial o cirrosis biliar primaria, la dosis recomendada es de 2 g de colestiramina (medio sobre) entre 2 y 4 veces al día (equivalente a 4 – 8 g de colestiramina al día), si bien es preferible administrar la dosis total diaria en sólo 2 tomas, antes del desayuno y de la cena. Para el tratamiento de la diarrea por malabsorción de ácidos biliares, la dosis inicial para población pediátrica (6 – 12 años) se debe calcular en base a la siguiente fórmula:
DOSIS INFANTIL: peso del niño (kg) X dosis adulto (g) / 70 (kg)
Fibratos
Los fibratos son sustancias quimicas derivadas del ácido fíbrico (ácido cloro fenoxiisobutírico) el cual actuan mediante la activación del receptor nuclear de los peroxisomas (PPRA) activándolo y provocando su proliferación en el núcleo.
Son el tratamiento de elección en las hipertrigliceridemias. También se pueden utilizar en hiperlipemias mixtas (colesterol y triglicéridos elevados).
Su mecanismo de acción es complejo. El efecto reductor del c-LDL depende del tipo de fibrato y del perfil lipídico basal. Los fibratos de última generación pueden reducir las concentraciones de c-LDL hasta un 15-20%, los triglicéridos hasta un 50% y aumentar las concentraciones de c-HDL hasta un 20%.
Son de utilidad en tratamientos combinados en hiperlipemias mixtas, asociados con precaución a las estatinas. No se deben usar en niños, durante el embarazo o cuando exista enfermedad hepática o renal activa. Generalmente son bien tolerados y se suelen usar a dosis fijas.
Tratamiento combinado
El tratamiento combinado es una buena alternativa para conseguir el objetivo en c-LDL en pacientes con hipercolesterolemias graves, o cuando existen otros trastornos lipídicos asociados, en pacientes con alto riesgo cardiovascular. En los pacientes con una hipercolesterolemia familiar, a menudo la monoterapia es insuficiente y se necesita una asociación de fármacos. Por otra parte, dosis bajas de dos fármacos pueden asociarse si las dosis elevadas de uno de ellos no se toleran. En hiperlipemias mixtas como en la Hiperlipemia Familiar Combinada (aumento de colesterol y triglicéridos), la asociación de estatinas y fibratos puede conseguir un mejor control lipídico que el uso de un solo fármaco. En este caso, es conveniente utilizar fibratos de última generación (fenofibrato) y administrarlo separado de la toma de la estatina al menos unas 10-12 horas. La asociación de gemfibrozilo con cualquier estatinas está contraindicada. En las hipercolesterolemias graves, el tratamiento combinado de estatinas y ezetimiba o resinas, es seguro y eficaz, además de tener un efecto aditivo al actuar a distintos niveles metabólicos. Con esta asociación se han logrado reducciones en las concentraciones de c-LDL de hasta un 65%.
Cuando se considere un posible tratamiento combinado con estatinas y fibratos, es recomendable comenzar primero con uno de los dos fármacos y valorar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, en relación con síntomas de dolor o debilidad muscular, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y durante los períodos de elevación de la dosis de cualquiera de los dos medicamentos. No existen garantías de que este tipo de seguimiento pueda evitar la presentación de una miopatía grave en el paciente. Se ha observado que fenofibrato y bezafibrato tienen una menor interacción con las estatinas. Por tanto, son los fibratos recomendados para el uso combinado con estatinas.
El tratamiento combinado con 3 fármacos puede producir mayores reducciones en c-LDL; sin embargo, este tratamiento puede asociarse con mayores efectos secundarios y debería usarse solo en clínicas de lípidos especializadas.
Fisiología de la proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9)
PCSK9 y la regulación del metabolismo del LDL-C
Los primeros informes sobre PCSK9, inicialmente llamada convertasa tipo 1 regulada por apoptosis neural ( NARC1 ), se publicaron en 2003 ( Seidah et al., 2003 ). Poco después, se identificó que PCSK9 estaba involucrada en el metabolismo de los lípidos ( Abifadel et al., 2003 ). Esta observación se basó en análisis genéticos. Hasta entonces, se sabía que dos loci genéticos eran causales de la HF autosómica dominante: los genes que codifican el receptor de LDL ( LDLR ) y la apolipoproteína B ( APOB ). En miembros de una familia francesa con FH fenotípica en quienes se habían excluido las mutaciones en LDLR y APOB , se identificaron mutaciones de ganancia de función en PCSK9 como causa de la elevación del LDL-C ( Abifadel et al., 2003 ).
Tras esta observación, los estudios in vitro demostraron que las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 conducen a una disminución de la expresión de los receptores de LDL en la superficie celular y a una disminución de la internalización de LDL ( Cameron et al., 2006 ). Por el contrario, en algunos individuos con niveles bajos de LDL-C se identificaron mutaciones de pérdida de función en PCSK9 . Estos se relacionaron con concentraciones séricas más bajas de LDL-C y un menor riesgo de enfermedad coronaria ( Cohen et al., 2006 ). Junto con el hallazgo de que la terapia con estatinas induce la expresión de PCSK9, lo que potencialmente podría limitar la capacidad de las estatinas para reducir el LDL-C a niveles muy bajos ( Dubuc et al., 2004 ), surge un gran interés en la PCSK9 como posible objetivo de tratamiento en la prevención y el tratamiento de la ASCVD. despertado.
Mientras que las tres clases de medicamentos para reducir el C-LDL que afectan beneficiosamente el riesgo cardiovascular, es decir, estatinas, ezetimiba e inhibidores de PCSK9, conducen a una mayor densidad de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos y, posteriormente, mejoran la absorción de LDL y reducen el C-LDL. concentraciones séricas, los mecanismos por los cuales esto se logra difiere. Las estatinas son inhibidores de la enzima limitante de la biosíntesis del colesterol, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, y disminuyen la producción de colesterol hepático. Ezetimiba es un inhibidor de la proteína 1 similar a Niemann-Pick C1 (NPC1L1) que facilita la absorción intestinal de colesterol y, por lo tanto, disminuye selectivamente la absorción de colesterol dietético y el suministro de colesterol hepático (Mach et al., 2020 ) . Por el contrario, el mecanismo por el cual PCSK9 participa en la homeostasis del LDL-C no implica principalmente la síntesis o absorción de colesterol: PCSK9 se une al receptor de LDL, que también se une a las partículas de LDL y conduce a su internalización principalmente en los hepatocitos. Si el complejo LDL-receptor de LDL-PCSK9 se internaliza, se produce una degradación lisosoma. Por el contrario, sin la unión de PCSK9, el receptor de LDL puede reciclarse nuevamente a la superficie de los hepatocitos y absorber más partículas de LDL, lo que lleva a niveles más bajos de LDL-C. Esta situación ocurre con más frecuencia si PCSK9 es menor debido, por ejemplo, a intervenciones terapéuticas o si su concentración es menor debido a mutaciones de pérdida de función de PCSK9 . Es de destacar que la PCSK9 también puede tener funciones intracelulares ( Glerup et al., 2017 ), y las consecuencias de reducir la PCSK9 extracelular pueden diferir según la forma en que se reduce la PCSK9. En el caso de PCSK9 extracelular inferior, se internalizan menos receptores de LDL unidos a PCSK9, una proporción menor de los receptores de LDL se degrada y una proporción mayor puede regresar a la superficie celular.
Evolocumab (Repatha®) del Laboratorio Amgen ha sido aprobado en España siguiendo las recomendaciones de su autorización por la Agencia Europea del Medicamento. Se trata de un innovador fármaco biológico, un anticuerpo monoclonal conocido como anti-PCSK9, que al bloquear una proteína (PCSK9) favorece que aumenten los receptores disponibles de las LDL y produce una reducción del colesterol-LDL (c-LDL) de hasta un 60% en pacientes que ya están tomando estatinas a las dosis máximas toleradas. Su presentación es inyectable y se administra por vía subcutánea una o dos veces al mes. En los numerosos estudios realizados previos a su comercialización se ha mostrado seguro y sin efectos adversos importantes, aunque todavía no se ha demostrado su efecto a largo plazo en la reducción de los episodios cardiovasculares.
Su prescripción será de uso hospitalario y las indicaciones financiadas con cargo al Sistema Nacional de Salud son las siguientes:
Pacientes con Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) no controlados con la dosis máxima tolerada de estatinas (C-LDL superior a 100 mg/dl).
Pacientes con Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) a partir de los 12 años no controlados con la dosis máxima tolerada de estatinas (C- LDL superior a 100 mg/dl).
Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) no controlados con la dosis máxima tolerada de estatinas (C-LDL superior a 100 mg/dl).
Cualquiera de los pacientes de los grupos anteriores, que sean intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas y cuyo nivel de LDL sea superior a 100 mg/dl.
Referencias:
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