Stanley Plotkin (12 de mayo de 1932 (89 años)). En la década de 1960, desempeñó un papel fundamental en el descubrimiento de una vacuna contra el virus de la rubéola mientras trabajaba en el Instituto Wistar en Filadelfia. Plotkin fue miembro de la facultad de investigación activa de Wistar de 1960 a 1991.
Durante su tiempo en Wistar, Plotkin trabajó en varias vacunas; entre ellas, las principales son las vacunas contra la rubéola, la rabia , el rotavirus y el citomegalovirus (CMV). Desarrolló una vacuna para la rubéola, basada en la cepa RA 27/3 del virus (también desarrollada por Plotkin usando WI-38 , una línea celular humana derivada del feto), que fue lanzada al público en 1969. Este La vacuna condujo a la erradicación de la enfermedad en los Estados Unidos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , en 2005. Plotkin, en colaboración con Tadeusz Wiktor y Hilary Koprowski, produjo una vacuna humana contra la rabia durante las décadas de 1960 y 1970. Esta vacuna se puede utilizar como medida preventiva para las personas que tienen un mayor riesgo de contraer rabia, así como un tratamiento para quienes han estado expuestos recientemente a la enfermedad, previniendo la infección en casi el 100 por ciento de los casos. Otra vacuna que Plotkin co-desarrolló, en colaboración con H. Fred Clark y Paul Offit , es para el rotavirus. En 2006, la vacuna del equipo pasó a formar parte del calendario de vacunación recomendado en los EE. UU. Para bebés. En la década de 1970, Plotkin lideró el desarrollo de una vacuna experimental contra el CMV. Esta vacuna, desarrollada con CMV atenuado.
Stanley Plotkin inyecta a Hilary Koprowski con su vacuna experimental contra la rabia en 1971 mientras Tadeusz Wiktor observa.
Pero a estas alturas nos planteamos lo siguiente: ¿Qué diferente tipo de vacunas existen en el actual mercado tanto a nivel hospitalario como asistencial y oficina de farmacia?.
Para comprender mejor el mecanismo de actuación de las vacunas actuales, ponemos un esquema simplicado:
Vídeo explicativo del proceso de inmunidad y mecanismo de acción de las diferentes vacunas, incluyendo las actuales de ADN y ARN:
Componentes de las mismas:
Las vacunas son preparados con distintos tipos de antígenos, usando diferentes métodos científicos como atenuación, inactivación y tecnología de ADN recombinante. Además poseen componentes para mejorar la respuesta inmune, tales como adyuvantes y proteínas conjugadas. También pueden incluir antibióticos, estabilizadores y preservantes para reducir la contaminación durante los procesos de manufactura y para mantener su efectividad durante el transporte y almacenaje.
A continuación se detalla cada componente:
A. Antígeno: Son los componentes derivados de la estructura de los virus o bacterias, que son reconocidos por el sistema inmune como extraños y desencadenan una respuesta inmune de protección. B. Estabilizadores: Contribuyen a mantener la efectividad de la vacuna durante su almacenamiento, ya que mantienen la estabilidad. Si ésta se pierde, puede causar una disminución de la antigenicidad y disminución de la efectividad en las vacunas basadas en antígenos atenuados. Los factores que afectan la estabilidad son el pH y la temperatura. Ejemplos de agentes estabilizadores son cloruro de magnesio (MgCl2), sulfato de magnesio (MgSO4), lactosa sorbitol y sorbitol gelatina. C. Adyuvantes: Estimulan la producción de anticuerpos contra la vacuna para hacerla más efectiva. Son un grupo altamente heterogéneo de compuestos con una característica en común; prolongar, acelerar y potenciar la respuesta inmune específica frente a los antígenos de la vacuna. Se usan con mayor frecuencia en las vacunas con microorganismos inactivados. Un ejemplo de adyuvante son las sales de aluminio. D. Antibióticos: Se utilizan en pequeñas cantidades trazas y son usados durante la fabricación de las vacunas para evitar la contaminación bacteriana de las células de cultivo de tejidos en donde crecen los virus. Un ejemplo de antibiótico utilizado es la neomicina que se encuentra en la vacuna SRP (sarampión, rubeóla, paperas). E. Preservadores/Conservantes: Son añadidos para prevenir el crecimiento bacteriano y fúngico, principalmente en los viales multidosis. Incluyen una gran cantidad de sustancias entre ellas el timerosal y el formaldehido. Ejemplos:
-Timerosal: Se ha usado en las vacunas desde el año 1930 y no se han informado efectos nocivos para las dosis utilizadas, excepto por reacciones menores como enrojecimiento e hinchazón en el sitio de inyección. -Formaldehido: Se utiliza para inactivar virus (vacuna inactivada contra poliomielitis IPV) y para detoxificar toxinas bacterianas (toxina para difteria y tétanos). Durante la producción, un proceso de purificación remueve casi todo el formaldehido en las vacunas.
Lo que se pretende alcanzar con la vacunación es la inmunidad de los individuos y alcanzar la inmunidad de grupo o rebaño.
La inmunidad de rebaño ocurre cuando una población se hace inmune a una enfermedad. Esto puede ser debido a la existencia de una vacuna o por exposición. En la medida en que el porcentaje de personas inmunes va en aumento, la probabilidad de que sea contagiosa o que se encuentre con otra que la infecte, disminuye. No obstante, esto puede tomar tiempo.
H. Fred Clark (1937-28 de abril de 2012) fue un veterinario, científico médico y activista social estadounidense. Sirvió como profesor en la investigación de pediatría en la Universidad de Pensilvania, en la Escuela de Medicina de Perelman y en el Hospital de Niños de Filadelfia , además de mantener la posición de profesor adjunto en el Instituto Wistar . Es reconocido por su trabajo con Paul Offit y Stanley Plotkin en el desarrollo de la vacuna contra el rotavirus.
Por este trabajo, Clark, Offit y Plotkin recibieron la Medalla de Oro del Hospital de Niños de Filadelfia en 2006.
Las cepas parentales de rotavirus A usadas para el reordenamiento se aislaron de huéspedes humanos y bovinos. Cuatro rotavirus de los incluidos expresan una de las cápsides externas, VP7, proteínas (serotipos G1, G2, G3 o G4) de la cepa parental del rotavirus humano y la proteína de unión VP4 (tipo P7) de la cepa parental del rotavirus bovino. El quinto virus reordenado expresa la proteína de unión VP4, (tipo P1A), de la cepa parental del rotavirus humano y la proteína de la cápside externa VP7 (serotipo G6) de la cepa parental del rotavirus bovino. Se están desarrollando vacunas adicionales contra el rotavirus. Estos incluyen: una cepa P[6]G3 neonatal humana, RV3, desarrollada por Ruth Bishop y colegas en Australia; una vacuna humana bovina de reordenamiento desarrollada por Albert Kapikian y actualmente en desarrollo y pruebas en diferentes países; y un candidato a la vacuna contra el rotavirus no replicante (NRRV, por sus siglas en inglés) fabricado con la proteína de fusión P2-VP8, que actualmente se encuentra en desarrollo y en pruebas en Sudáfrica. Los antígenos del rotavirus para administración parenteral, como el candidato a P2-VP8, pueden expresarse como partículas similares a virus preparadas en baculovirus, antígenos expresados, vacunas de ADN y virus muertos. Estos nuevos enfoques se siguen utilizando modelos animales y, en el caso del candidato NRRV P2-VP8, en ensayos clínicos.
John Bennett Robbins (1 de diciembre de 1932-27 de noviembre de 2019) fue un investigador principal de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), mejor conocido por su contribución al desarrollo de la vacuna contra la meningitis bacteriana ( Haemophilus influenzae tipo B (Hib) ) con su colega la Dra. Rachel Schneerson, reclutados por el entonces director científico del Instituto, Charles Lowe en 1974. Los dos fueron a la División de Productos Bacterianos, donde Robbins fue nombrado jefe de la división, en la Oficina de Productos Biológicos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Regresaron al NICHD en 1983 para dirigir el Laboratorio de Inmunidad Molecular y del Desarrollo dentro de la División de Investigación Intramural. En 1998, Schneerson y Robbins fueron nombrados jefes de la Sección de Patogenia e Inmunidad de Enfermedades Bacterianas. Los dos continuaron dirigiendo el laboratorio hasta su jubilación en julio de 2012.
Después de diferentes pruebas con el polisacárido de superficie o monosacárido, llegaron a la conclusión que la inmunogenecidad no era provocada por este antígeno sino por la proteina, por ello vincularon el polisacárido débil a una proteína transportadora en la cápsula externa de la bacteria , una que fue fácilmente reconocida por el sistema inmunológico inmaduro de los bebés, en un esfuerzo por aumentar su antigenicidad. Los pares conjugados de proteínas y azúcares son mucho más visibles para los sistemas inmunitarios inmaduros de los bebés y les ayudan a generar anticuerpos protectores. Este equipo había desarrollado un método clínicamente aceptable para unir el polisacárido Hib a una proteína de utilidad médica, el toxoide tetánico . Este nuevo proceso, llamado vacuna “conjugada”, funcionó. Este descubrimiento se utiliza ahora para fortalecer las vacunas contra la fiebre tifoidea , la tos ferina , la bacteria E. coli ,clostridium difficile y ántrax . La vacuna conjugada para Hib produjo altos niveles de anticuerpos, muy por encima de lo que se necesitaba para la protección, entre los bebés de las inyecciones a partir de los 2 meses de edad y persistiendo durante años más.
La primera vacuna no conjugada contra la enfermedad por Haemophilus influenzae tipo b (Hib) se autorizó en los Estados Unidos en 1985. La vacuna de polisacáridos HbPV se usó hasta 1988. Porter W. Anderson, Jr, PhD, y David H. Smith, MD (1932-1999 ), había comenzado a trabajar en 1968 en la extracción y purificación de la capa externa de polisacárido de la bacteria. Un ensayo de 1975 de la vacuna en Finlandia mostró que los niños pequeños, pero no los bebés, desarrollaron una respuesta protectora a la bacteria. Al no poder interesar a las empresas farmacéuticas en la fabricación de la vacuna, Smith fundó una empresa para producirla.
La vacuna Hib conjugada ha reducido la incidencia de meningitis por Hib en un 98 por ciento en menos de 10 años una vez que fue autorizada por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. y se convirtió en parte de la serie de inmunización estándar para bebés en 1987. La mayoría de los pediatras capacitados desde 1995 nunca han visto un caso de Hib. En los países donde se usa la vacuna, incluido Estados Unidos, actualmente el Hib ya no es una causa de discapacidad intelectual adquirida.
Se necesitaba nueva tecnología para superar el estancamiento y esto se produjo en 1995 cuando un equipo del Instituto de Investigación Genómica (TIGR) secuenció el genoma completo de la bacteria patógena comensal humana Haemophilus influenzae, debido a estos trabajos anteriores finalmente se pudo avanzar en el campo de las vacunas para estudiar mejor los mecanismos por los cuales se podria impedir mejor las infecciones por determinadas bacterias como en el caso del Meningococo.
En 1998, una colaboración entre Chiron Vaccines (que adquirió Sclavo), TIGR y la Universidad de Oxford, se llevó a cabo una evaluación integral de todos los posibles antígenos de la vacuna meningocócica en la cepa MC58 MenB. El descubrimiento de antígenos a través de WGS (secuenciación genómica completa) contrastó con el análisis de microbios de abajo hacia arriba basado en el laboratorio clásico basado en hipótesis para identificar componentes que podrían provocar inmunidad protectora. Este cambio radical en la dirección y acción científicas en la investigación de vacunas se capturó posteriormente en el término vacunología inversa. Muchas de estas eran proteínas de la membrana externa que tenían niveles relativamente bajos de expresión superficial, una de las razones por las que no se habían descubierto antes del uso de WGS. De los 350 antígenos candidatos, 91 demostraron estar expuestos a la superficie y 28 pudieron provocar una respuesta bactericida. La identificación de 28 nuevos antígenos bactericidas representó un verdadero avance en el campo, considerando que en más de 50 años de investigación solo se caracterizaron unos pocos antígenos bactericidas. La elección final de los antígenos que se incluirán en esta formulación de vacuna multivalente se basó en la capacidad de protección cruzada, analizada por la actividad bactericida y la cobertura máxima de la amplia variabilidad antigénica de las cepas meningocócicas B (MenB). Cuando se identificó inicialmente, cada antígeno candidato se denominó GNA (antígeno de Neisseria derivado del genoma) seguido de un número que representa la posición del gen codificante en el genoma. Los tres antígenos más prometedores identificados fueron GNA2132, GNA1870 y GNA1994. Se necesitaron seis años de investigación preclínica sobre toxicidad, estabilidad e inmunogenicidad antes de que las dos formulaciones candidatas de MenB, rMenB y 4CMenB, fueran aprobadas para ensayos clínicos que comenzaron en adultos en 2004. Los ensayos clínicos de estas vacunas en lactantes comenzaron en 2006.
4CMenB fue aprobado en Europa en 2013 y se introdujo en el Programa Nacional de Inmunización en el Reino Unido a partir de septiembre de 2015; la vacuna se ofreció a todos los recién nacidos con un calendario de 2, 4 y 12 meses. La efectividad contra la EMI medida a los once meses después del estudio y cinco meses después de la segunda vacunación, fue del 82,9% (IC del 95%: 24,1 - 95,2).
Actuales nuevos diseños de vacunas contra el COVID-19:
La tecnología de vacunas basadas en ARN mensajero monocatenario no es nueva. Se viene empleando en ensayos preclínicos y clínicos desde hace décadas. Se ha demostrado que producen una potente respuesta protectora en modelos animales contra infecciones por ébola, zika, gripe e incluso bacterias como Streptococcus.
En estos últimos años se han hecho ensayos clínicos en humanos de fase I y II contra el VIH, la gripe, la rabia, el zika,… Han sido incluso más numerosos los ensayos clínicos de vacunas ARN contra el cáncer: de próstata, mama, melanoma, gliobastoma, ovarios, páncreas y otros. En general, estos resultados sugieren que las vacunas de ARN mensajero son seguras y razonablemente bien toleradas.
La vacuna se administra por vía intramuscular. Las nanopartículas lipídicas se fusionan con la membrana de las células musculares y liberan las cadenas de ARNm en el citoplasma. Estas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula le hubiéramos dado el libro de instrucciones (ARNm) para que ella misma sintetizara la proteína del virus.
La proteína vírica se expondrá en la superficie de la célula y estimulará la respuesta inmune. Se producirá así una potente respuesta de anticuerpos neutralizantes que reaccionan contra varias partes de la proteína S (por eso, la aparición de variantes genéticas con mutaciones puntuales en el gen de la proteína S es probable que no afecten a la eficacia de las vacunas), y una respuesta celular.
La vacuna COVID-19 desarrollada por las empresas Pfizer/BioNtech tiene el nombre genérico de Tozinameran (en la International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances, INN), el nombre comercial de Comirnaty, y el nombre técnico de BNT162b2.
Es verdad que todavía no tenemos datos de posibles efectos a largo plazo, sencillamente porque no ha dado tiempo. Por todo esto, ahora comienza lo que se denomina la fase IV de farmacovigilancia en la que se sigue evaluando la seguridad (posibles efectos secundarios muy poco frecuentes que es imposible detectar con miles de voluntarios pero que se ponen de manifiesto cuando se prueba en millones de personas) y su efectividad (si realmente funciona en el control de la epidemia).
Bibliografia:
-Masignani V, Pizza M y Moxon ER (2019) The Development of a Vaccine Against Meningococcus B Using Reverse Vaccinology. Parte delantera. Immunol. 10: 751. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00751.
Pardi, N., Hogan, M. J., Porter, F. W., & Weissman, D. (2018). mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nature reviews. Drug discovery, 17(4), 261–279. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
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